Vào thời cổ, khu vực quận ngày nay là nơi cư trú của nhiều bộ tộc sinh sống tại Mãn Châu, bao gồm người Hung Nô, Đông Hồ, Tiên Ti, Khiết Đan, Nữ Chân và Mông Cổ. Từ thời kỳ đầu nhà Thanh, sông Argun trở thành biên giới giữa Trung Quốc và Nga.

Năm 1901, tuyến đường sắt Viễn Đông Trung Quốc được hoàn thành theo thỏa thuận của Hiệp ước mật Trung-Nga năm 1896, kết nối Siberi, Mãn Châu, và Viễn Đông Nga. Một điểm dân cư sau đó được hình thành quanh ga Manchzhuriya, điểm dừng đầu tiên tại Mãn Châu với những người Nga. Mãn Châu Lý trở thành một thành phố hiện đại và tên gọi của thành phố bắt nguồn từ tên tiếng Nga của từ Mãn Châu là Manchzhuriya (Маньчжурия, Manchuria).

Năm 1905, Mãn Châu Lý được xác định là một trung tâm thương mại theo Hiệp ước Trung-Nhật năm 1905, điều này khiến cho thành phố phát triển một cách nhanh chóng. Năm 1908, hải quan Manzhouli được hình thành. Dưới thời Trung Hoa Dân Quốc, Mãn Châu Lý trở thành một phần của tỉnh Hưng An. Năm 1927, Mãn Châu Lý được thăng hạng thành một thành phố. Cùng với tỉnh Hưng An và các khu vực xung quanh, Mãn Châu Lý nắm dưới quyền kiểm soát của Nhật Bản từ năm 1931, và trở thành một phần của Mãn Châu Quốc trong giai đoạn 1932-1945. Khu vực Mãn Châu Lý trở thành một phần của Nội Mông từ năm 1946.

Năm 1992, Manzhouli là thành phố biên giới mở đầu tiên của Trung Quốc. Thành phố từng trải qua một thời kỳ phát triển bùng nổ với vị thế là trung tâm thương mại giữa Trung Quốc và Nga.[1]